Doug (Jack Black) i Griff (Paul Rudd) przyjaźnią się ze sobą od dzieciństwa. Od zawsze marzyli o nakręceniu remake'u ulubionego filmu, horroru "Anakonda". Gdy obu kumpli dopada kryzys wieku średniego, postanawiają dłużej nie zwlekać i razem wyruszają w głąb Amazonii, aby rozpocząć zdjęcia. Sytuacja się komplikuje, gdy na planie filmowym pojawia się... prawdziwa gigantyczna anakonda, siejąc wokół chaos i zniszczenie. Mimo śmiertelnego zagrożenia przyjaciele postanawiają wykorzystać obecność drapieżnika.