W dżungli Nool żyje obdarzony bujną wyobraźnią i anielskim usposobieniem słoń Horton. Pewnego razu słyszy, jak unosząca się w powietrzu drobinka woła o pomoc. Okazuje się, na pyłku znajduje się miasto Ktosiowo zamieszkane przez mikroskopijnych Ktosiów. Władzę sprawuje tu burmistrz Ned, który wyznaje Hortonowi, że miastu grozi zagłada. Ten z kolei mówi o tym mieszkańcom dżungli, ale nikt nie chce mu wierzyć. Cyniczna Kangurzyca uważa nawet, że poczciwy słoń stracił rozum. Także czarny orzeł Vlad-I-Koff i małpi klan Wickershamów kpią z niego. Nawet najlepszy przyjaciel Hortona, Morton, nie wierzy w jego słowa. Mimo to słoń postanawia ocalić mieszkańców Ktosiowa.