Doktor Gregory House (Hugh Laurie) pracuje w znanym szpitalu klinicznym w New Jersey. Jest bardzo dobrym specjalistą w swojej dziedzinie, ale jednocześnie człowiekiem o trudnym charakterze. Cyniczny mężczyzna z przyjemnością wytyka innym błędy, kpi ze szpitalnej dyscypliny i wszelkiej papierkowej roboty. Pośrednikami między nim a chorymi są najczęściej: piękna i ambitna Allison Cameron (Jennifer Morrison), czarnoskóry Eric Foreman (Omar Epps) i pochodzący z wpływowej rodziny Robert Chase (Jesse Spencer). Ekscentryczny sposób bycia House'a budzi mieszane uczucia w jego szefowej, doktor Lisie Cuddy (Lisa Edelstein), która czasami ma ochotę pozbyć się niesubordynowanego pracownika.Młody Azjata Harvey, na którego House nakrzyczał w poczekalni, dostaje udaru mózgu. Pacjent nie zgadza się na operację. Nie daje się nawet przekonać swojej partnerce Annette, z którą jest w sadomasochistycznym związku. Tymczasem Cameron mówi wszystkim o warunkach, pod jakimi zgodziła się wrócić do pracy w szpitalu. W przychodni House udziela parze emerytów rad w sprawach seksu.