Sherlock Holmes (Jonny Lee Miller), ekscentryk obdarzony talentem do rozwiązywania zagadek kryminalnych, postanawia wyjechać z Londynu. Zamierza zerwać z nałogami i dotychczasowym, pełnym błędów życiem. W tym celu przeprowadza się do Stanów, na nowojorski Manhattan. Rozpoczyna współpracę z kapitanem Tobym Gregsonem (Aidan Quinn) i nowojorską policją, angażując się w kolejne śledztwa. Pomaga mu doktor Joan Watson (Lucy Liu), inteligentna psychoterapeutka, którą przysłał nadopiekuńczy ojciec Holmesa. Kobieta niegdyś pracowała jako chirurg, ale w wyniku błędu lekarskiego została pozbawiona praw do wykonywania zawodu. Współpraca z Sherlockiem jest dla niej okazją odkupienia win z przeszłości. Uwspółcześniona wersja przygód słynnego detektywa, głównego bohatera utworów Arthura Conan Doyle'a.Na zlecenie kapitana Gregsona Sherlock i Joan badają okoliczności zaginięcia wpływowego finansisty z Wall Street. Wychodzi na jaw, że mężczyzna nie żyje. Przyczyną jego śmierci było przedawkowanie heroiny. Detektyw podejrzewa, że urzędnik nie popełnił samobójstwa. Zdaniem Holmesa ktoś dobrze znany ofierze podał jej śmiertelną w skutkach dawkę narkotyku.