Młody Peter Parker (Andrew Garfield) próbuje godzić obowiązki przeciętnego ucznia z wyzwaniami, jakie stawia przed nim bycie superbohaterem. Jako człowiek pająk chroni przedstawicieli ludzkości przed złem. Pamiętając o pewnej obietnicy, jaką niegdyś złożył ojcu swojej dziewczyny, zrywa z ukochaną Gwen (Emma Stone). Niebawem okazuje się, że mieszkańcom miasta grozi niebezpieczeństwo ze strony Electro (Jamie Foxx), żywego generatora energii. Tymczasem Harry Osborne (Dane DeHaan), przyjaciel Petera z dzieciństwa, kontynuuje zagrażający ludzkości tajny projekt zmarłego ojca, szefa firmy Oscorp. Poważnie chory, nabiera przekonania, że uratuje go jedynie transfuzja krwi pochodzącej od Spider-Mana.