Udomowiony kameleon Rango, który dotąd spoglądał na świat przez szybę terrarium, przez nieuwagę właściciela trafia na nieprzyjazną pustynię Mojave. Na spalonym słońcem pustkowiu z każdej strony czyha na niego jakieś niebezpieczeństwo. Barwny gad dociera do typowej na Dzikim Zachodzie mieściny Dirt. W skąpanym słońcem, piaszczystym miejscu najcenniejsza jest woda. "Płynne złoto" w tajemniczy sposób zostaje jednak skradzione mieszkańcom. Coraz bardziej daje się im we znaki pragnienie. Ponadto nawiedzają ich bezwzględni drapieżcy - jastrząb i wąż. Przeżywający kryzys tożsamości kameleon czuje, że właśnie w tym pełnym zakapiorów miejscu ma szansę dokonać czegoś wielkiego. Rango przemienia się z udomowionej jaszczurki w dzielnego stróża prawa. Z pomocą nowych znajomych postanawia oczyścić osadę z typów spod ciemnej gwiazdy i odzyskać zasoby wody.