Tytułowe "Dziewczyny w wielkim mieście" to dwie przyjaciółki, które mieszkają w Nowym Jorku. W ich przypadku nawet najbardziej niepozorne codzienne zdarzenia wzbudzają albo histeryczny śmiech, albo - co gorsza - niepokój.Abbi uświadamia sobie, że jest zbyt miła i postanawia to zmienić, ale posuwa się za daleko. Ilana chce zacząć wykorzystywać cały swój potencjał. Kobiety idą na imprezę z samymi sławami. Poznają żądnych przygód didżejów.